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免疫調節劑聯合替莫唑胺治療惡性腫瘤的研究現狀

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免疫調節劑聯合替莫唑胺治療惡性腫瘤的研究現狀

【概要描述】

免疫調節劑聯合替莫唑胺治療惡性腫瘤的研究現狀

【概要描述】

詳情

現階段,惡性腫瘤的治療仍以聯合治療爲主,包括不同作用機制的化學藥物聯合,或化學藥物與手術、放療、免疫調節劑、分子靶向藥物或中醫中藥等的聯合。免疫調節劑聯合其他治療手段已越來越普遍,因爲這種聯合治療方案明顯提高了惡性腫瘤的治療效果。本文就免疫調節劑聯合替莫唑胺方案治療惡性腫瘤的研究現狀作一綜述。

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藥理學特點

1.1 免疫调节剂

免疫调节剂(immunomodulatory drugs,IMiDs)包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺(详见表1)[1-3],隨著IMiDs的廣泛應用,腫瘤患者的預後有了很大變化

沙利度胺是第一代免疫調節劑,是1956年最先在德國上市的一種用于治療妊娠期惡心、嘔吐的鎮靜劑,後因其可造成海豹肢症畸形胎兒即“反應停事件”而撤出市場[4]。1965年,以色列皮膚學家Sheskin意外地發現沙利度胺可以有效地緩解麻風性皮膚結節紅斑的患者的皮膚症狀[5],因而再一次激發了人們對沙利度胺的興趣,1998年經美國食品藥品監督管理局(FDA)批准,用于治療麻風結節紅斑。1999年,沙利度胺首次被證明其對傳統或高劑量化療耐藥的多發性骨髓瘤有效。之後的基礎與臨床研究發現,沙利度胺具有抑制腫瘤血管生成、調節T淋巴細胞功能、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制核轉錄因子NF-κB和調節血管內皮細胞黏附分子表達等作用機制,從而産生抗腫瘤、抗自身免疫病作用[6-9]。可與化療聯合,應用于多發性骨髓瘤、肝癌、非小細胞肺癌、神經膠質細胞瘤及惡性黑色素瘤等的輔助治療,具有一定的療效。目前臨床研究證實沙利度胺在其他免疫系統、皮膚系統疾病中也有較好的臨床療效。但沙利度胺劑量範圍在50~1200mg時都可以出現副作用,如周圍神經病變、便秘、嗜睡、深靜脈血栓等,很大程度上限制了其在臨床中的使用。

来那度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物,是第二代的免疫调节剂,其化学性质比沙利度胺更加稳定,具有更强的血管生成抑制、肿瘤杀伤及免疫调节作用,同时可改变肿瘤微环境。因此来那度胺抗多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)活性更强,且安全性更高,适用于各阶段MM的治疗,包括移植的患者、不适合移植的患者、初治和复发的MM患者以及维持治疗[10-13],是近十余年來FDA批准的最重要的一類抗骨髓瘤藥物,呈現出令人鼓舞的臨床效果。國內外大量臨床研究顯示,來那度胺單藥或與其他藥物相結合可進一步增強對多種血液腫瘤和實體惡性腫瘤的臨床療效。

我公司生産的立生??(來那度胺膠囊)是集“仿”“創”爲一體的挑戰專利産品,2017年11月21日獲得藥品生産批件及3.1類新藥證書,爲國內首家上市的仿制創新藥。立生??規格齊全(5mg、10mg、25mg),滿足臨床不同需求,實現劑量的精准調節。

泊馬度胺是爲第三代免疫調節劑,體外實驗顯示其效用是沙利度胺的100倍[14]。研究顯示,泊馬度胺可抑制腫瘤細胞增殖和促進其凋亡,增強T細胞和NK細胞介導的免疫,抑制單核細胞促炎性細胞因子(如TNF-α,IL-6)的生成,在小鼠腫瘤模型和體外臍帶模型中顯示抗血管生成作用[15]。2013年2月美國FDA批准泊馬度胺用于曾接受至少兩種治療(包括來那度胺和硼替佐米)之後疾病仍然進展,以及對治療無效且在最後一種治療60d內發生疾病進展的MM[2,14]

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藥理學特點

1.2 替莫唑胺

替莫唑胺(Temozomide,TMZ)是20世紀末在歐美上市的臨床應用廣泛的新型口服烷化劑類化療藥物,2008年在中國上市,主要用于治療新診斷的多形性膠質母細胞瘤及常規治療後複發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。替莫唑胺是一種含有咪唑四嗪環的烷化劑類抗腫瘤藥物,在生理水平PH下經非酶途徑轉化爲活性化合物MITC[5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺],後者再進一步水解成活性代謝物發揮抗腫瘤活性(圖1)。替莫唑胺的主要作用機制是使腫瘤細胞的DNA出現甲基化和錯配修複失敗發揮細胞毒作用[16]。替莫唑胺口服吸收完全,生物利用度接近100%;最早在服藥後20分鍾即可達到血藥峰濃度(平均時間爲0.5~1.5h),體內半衰期約爲1.8h;組織分布好,具有良好的血腦屏障通透性,其中樞濃度大約能到達血漿濃度的1/3~2/5;較好的安全性,無蓄積性毒性,與其他藥物無疊加毒性,可單獨使用或與其他抗腫瘤藥物聯用[17-19]。目前替莫唑胺不僅對腦膠質瘤具有較好療效,對腦轉移瘤、黑色素瘤、軟組織肉瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、垂體腺瘤、神經內分泌腫瘤及白血病等也有較好臨床療效。

我公司生産的交甯??(替莫唑胺膠囊)目前一致性評價進度如下:20mg已完成現場核查,100mg正等待現場核查中。

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臨床應用

2.1 DLBCL中枢神经系统复发

 

老年彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中樞神經系統(CNS)複發迄今爲止尚未有滿意的臨床治療手段。這些患者通常不符合大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)和/或HD阿糖胞苷的條件並且預後不良,主要是因爲缺乏穿過血腦屏障(BBB)且具有可控毒性的細胞毒制劑。全腦放射治療的特點是具有顯著的神經毒性,限制了其在老年患者中的使用。來那度胺通過多重作用機制發揮抗腫瘤活性,已被廣泛用于DLBCL的治療[20-23],同時亦有臨床研究證實來那度胺具有良好的血腦屏障透過率,可預防CNS複發[24-26]。Emanuele Cencini等人[27]報道了一個來那度胺和替莫唑胺聯合治療老年DLBCL患者中樞神經系統複發臨床案例。該例DLBCL患者爲83歲女性,化療6個月後出現中樞神經系統複發。因患者不符合放療條件,所以進行了口服替莫唑胺250mg/d,連續5天的治療,第1周期後無任何改善。隨後采用來那度胺與替莫唑胺聯合治療,來那度胺25mg/d,d1-21,替莫唑胺250mg/d,d1-5,28天爲一個周期。1個周期後患者的一般狀況和認知狀況迅速改善,2個周期後顱腦增強MRI顯示腫瘤組織廣泛減少。患者臨床狀態良好,治療毒性較輕,直到第6個周期結束,腦核磁共振(MRI)檢查顯示病情進展,並于疾病進展的1個月後死亡。研究者根據此結果及在高齡患者方面的用藥經驗,認爲來那度胺聯合替莫唑胺可能是老年DLBCL患者中樞神經系統複發的一個可行的選擇。

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臨床應用

2.2 轉移性黑色素瘤

黑色素瘤是第三种最常见的转移到大脑的肿瘤。由于预后极差,缺乏有效的治疗,脑转移性黑色素瘤患者往往被排除在临床试验之外。凯瑟琳癌症中心从1999年便开始使用替莫唑胺联合沙利度胺治疗黑色素瘤脑转移患者,并成功治疗多例此类患者。Wen-Jen Hwu等人[28]報道了他們應用此方案的第一例患者,是一位43歲的IV期黑色素瘤腦轉移的女性,替莫唑胺每天75mg/m2,持續6周,休息2周,一個療程合計8周;沙利度胺起始劑量200mg/天,每2周以100mg的劑量遞增,第一個周期內的最大劑量爲400mg/天,並在治療期間持續耐受。在接受一個周期的替莫唑胺和沙利度胺聯合治療後,患者所有部位的腫瘤都減少了50%以上。患者接受此種治療方案的同時能正常工作,持續治療了18個月(9個周期)。顱內病變、彌漫性視網膜病變及顱內外轉移病竈均完全緩解,正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)陰性,于是停止治療。結束治療6個月內沒有複發迹象。

随后Wen-Jen Hwu等人又开展了一项替莫唑胺联合沙利度胺治疗转移性黑色素瘤的II期临床研究[29],共纳入38例(中位年龄62岁)IV期(3例M1a, 8例M1b, 26例M1c)或IIIc期(1例)黑色素瘤患者,这些患者的中位转移灶数目为4个。患者接受替莫唑胺(75 mg/ m2/d×6周,周期间休息2周)联合沙利度胺(<70岁患者从200 mg/d开始,剂量渐增至400 mg/d;≥70岁患者从100 mg/d开始,剂量渐增至250 mg/d)治疗。治疗持续到产生不可接受的毒性或疾病进展。治疗周期中位数为2个。本研究结果表明,在晚期转移性黑色素瘤患者中,长程低剂量替莫唑胺与沙利度胺联合治疗具有显著的临床活性,6名患者(16%)有临床或外科完全缓解(CR)。通过治疗,软组织、淋巴结和肺转移瘤的消退比例超过90%,使5例PR患者借助手术转为CR成为可能。总的客观有效率为32%,包括1例持续25个月以上的CR和11例部分缓解(PR),中位生存期为9.5个月(95%置信区间,6.05~19.38个月),高于单独使用达卡巴嗪(DTIC)的经典疗效,并与DTIC联合顺铂治疗晚期类似疾病的疗效相媲美。这种持续的替莫唑胺联合沙利度胺的每日给药方案通常能被所有患者良好耐受,包括该试验中的老年患者(11名患者为>70岁)。大多数患者能够耐受计划的沙利度胺剂量提升,并且很少有患者因治疗相关毒性而停止治疗。尤其值得一提的是,仅一名患者因替莫唑胺(主要是3级淋巴细胞减少症)相关的血液学毒性而导致剂量延迟,仅两名患者因此导致停药。沙利度胺相关的神经毒性和皮疹导致几名患者停药,但严重程度为轻至中度(主要包括2级嗜睡和神经感觉功能障碍),并且在大多数患者中这些副反应均较易控制。

Wen-Jen Hwu等[30]對替莫唑胺聯合沙利度胺的作用機制進行了深入研究,替莫唑胺的長程連續給藥方案與傳統的5天給藥方案相比,該方案在4周內的藥物暴露量增加了2.1倍。據推測,這一給藥方案可能通過累積耗盡O6-烷基鳥嘌呤-DNA-烷基轉移酶(一種參與黑色素瘤細胞對DTIC耐藥的DNA修複酶)來提高抗腫瘤活性。持續給藥還可通過縮短利于腫瘤生長的治療間隔時間,從而減少發生耐藥的機會。此外,長程低劑量化療可産生抗血管生成效應,可增強其他抗血管生成藥物的活性或與之協同作用,如沙利度胺。這種長程連續給藥方案可能會通過減少無藥間隔的時間來提高抗腫瘤活性和降低耐藥性。與現有的轉移性黑素瘤治療方法相比,該方案具有許多重要優勢,特別是對于老年患者。由于這兩種藥物都是口服藥物並具有良好的耐受性,因此患者能夠在家中自行進行治療,並且只需要定期就診進行隨訪。因此,該方案可以爲患有晚期癌症和顯著合並症的患者提供重要的生活質量益處。其次,可以推測將細胞毒性藥如替莫唑胺與免疫調節和抗血管生成劑如沙利度胺等組合可以提供增強的抗腫瘤活性。第三,與DTIC和其他標准藥物如順鉑相反,替莫唑胺容易穿過血腦屏障並具有降低CNS進展風險的潛力。

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臨床應用

2.3 脑胶质瘤

多形性膠質母細胞瘤(GBM)具有高度的血管化和過表達血管生成因子的特點,可能對抗血管生成治療有潛在的反應。沙利度胺具有抗血管生成活性,與烷化劑替莫唑胺同時使用時,可産生增效或協同抗腫瘤作用。

高松等[31]对沙利度胺联合替莫唑胺杀伤 U251 胶质瘤细胞机制进行体外研究。实验结果显示,经体外培养的U251胶质瘤细胞予以沙利度胺联合替莫唑胺治疗后,可通过上调 MAP1LC3 表达水平而诱导肿瘤细胞发生增强的自噬性死亡;与此同时,两种药物联合应用还可通过激活肿瘤细胞 Caspase?3 的表达,促进细胞凋亡。通过上述两种形式促进和增强凋亡作用,沙利度胺联合替莫唑胺可使肿瘤细胞周期阻滞于G0~G1期,明显抑制肿瘤细胞的增殖。本研究初步揭示了沙利度胺联合替莫唑胺杀伤 U251 胶质瘤细胞的体外机制。

Chae-Yong Kim等[32]進行了一項關于兒童彌漫性腦橋膠質瘤放射治療期間和之後替莫唑胺聯合沙利度胺的前瞻性研究,旨在明確替莫唑胺聯合沙利度胺在放療期間和之後對新診斷的彌漫性腦橋腦膠質瘤(DPG)患兒的有效性和安全性。在2004年11月至2008年3月期間,共有17名DPG兒童患者入組,中位年齡爲8歲(範圍3-16歲)。同步放化療時,替莫唑胺給藥劑量爲75mg/m2/d,每周7天,在放疗前1小时和在没有放疗的相似时间给予,总的使用时间不超过49天;沙利度胺每日150mg /m2/d,从放疗第一天开始给药,每隔1~2周增加一次给药剂量,耐受较好的患者可达600mg /m2/d,每日睡眠前1小时给药沙利度胺,以减少其嗜睡的副作用。休息四周后,患者接受每四周一疗程共10疗程的替莫唑胺联合沙利度胺辅助化疗,采用的是标准的五天方案,替莫唑胺的剂量在第一个周期为150 mg/m2,如果没有发生血液学毒性,第二个周期开始时增加到200 mg/m2/d。每天给予最大耐受剂量的沙利度胺,最高剂量为600 mg/m2/d。平均随访12个月(8.5-25个月)。5名患者退出研究。12名患者中有10名为PR,而1名患者表现出疾病稳定(SD),而另一名患者表现为疾病进展(PD),肿瘤控制率为92%(11/12),反应率为83%(10/12)。12名患者的中位无进展生存期(PFS)为7.2个月(95%置信区间CI,3.6-10.7个月), 6个月和12个月的PFS分别为58.3%和16.7%。总生存期(OS)为12.7个月(95%CI, 10.4-15.1个月)。1年和2年的生存率分别为58.3%和25%。主要不良反应是血液学毒性,4名患者表现出3级或4级毒性。所有患者都能很好地耐受该方案以继续辅助化疗。替莫唑胺联合沙利度胺方案良好的安全性和耐受性足以在门诊患者使用,但仍需要更大规模的研究来证明该方案的有效性。

Fabian Baumann等[33]对一组定义明确的多发性胶质母细胞瘤患者进行前瞻性研究,比较沙利度胺单药与沙利度胺联合替莫唑胺两种治疗方案的临床疗效。44名接受沙利度胺治疗至少3个月的患者(中位年龄54岁)被纳入本试验,男女比例为1.5:1,其中原发性GBM 35例(80%),复发性GBM 9例(20%)。25例患者(57%)接受沙利度胺和替莫唑胺联合治疗(TT组),19例患者(43%)仅接受沙利度胺单药治疗(T组)。T组患者每天接受200mg沙利度胺,如果耐受性良好,每两周增加100mg,直到600mg/d。TT组患者在口服沙利度胺基础上加用替莫唑胺,200mg/m2/d,1-5天,28天为一个周期,直到出现不可接受的毒性或肿瘤进展。结果显示TT组和T组中位生存时间分别为103周(95% CI, 65-141周)和63周(95% CI, 49-77周)(p<0.01)。中位肿瘤进展时间(TTP)TT组为36周(95% CI, 20-52周),T组为17周(95% CI, 13-21周)(p<0.05)。TT组14名患者(56%)和T组的6名患者(32%)在至少两次连续的神经放射学随访检查中有疾病稳定的证据。TT组疾病进展9例(36%),T组13例(68%)。TT组中有2例(8%)出现肿瘤消退反应。由此可见,沙利度胺和替莫唑胺联用安全、耐受性好,毒副反应轻微至中度。

張先如等[34]采用放疗联合替莫唑胺与沙利度胺治疗37例脑胶质瘤患者,放疗第1天开始口服替莫唑胺,起始剂量150 mg/m2/d,连服5 d,28 d为1个疗程,随后根据耐受情况调整剂量(100~200 mg/m2/d)。所有患者每天睡前服用沙利度胺200 mg。共6个疗程。随访3~5个月,5例PR,26例SD;6例PD;6个月PFS率为70%,中位生存期为74周,其中1例星形细胞瘤III级生存时间达26个月,明显高于文献报道的单独应用替莫唑胺化疗组与放疗组。替莫唑胺和沙利度胺因作用机制不同,毒性作用不相重叠,有放疗增敏和协同作用。不良反应轻微,白细胞I度减少15例,轻度胃肠道反应16例,无III~IV度血液学毒性、脱发、肝功能异常等。放疗联合替莫唑胺与沙利度胺治疗恶性胶质瘤安全性良好,可部分延长脑胶质瘤患者生存期,提高其生活质量,具有一定的臨床應用前景。

由于泊馬度胺上市時間較短,尚未見到泊馬度胺聯合替莫唑胺治療腫瘤的相關報道。

結語

近些年的研究顯示,免疫調節劑單藥或與其他抗腫瘤藥物聯合在實體腫瘤中表現出較好的活性。免疫調節劑和替莫唑胺的聯合應用,使更多的惡性腫瘤患者臨床獲益,但現有的研究樣本較少,仍具有局限性,尤其是來那度胺和泊馬度胺聯合替莫唑胺的研究尚有待廣泛開展。未來需要進行更多的研究來評估免疫調節劑聯合替莫唑胺的療效及安全性,並制定更有效的藥物聯合方案及最佳治療劑量。

參考文獻:

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